盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)

卡马西平片

本品主要成份为盐酸二甲双胍。

本品的主要成份为卡马西平

青岛百洋制药有限公司

上海中西三维药业有限公司

国药准字H20193408

国药准字H31020443

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

1. 癫痫：部分性发作：复杂部分性发作、简单部分性发作和继发性全身发作。全身性发作：强直、阵挛、强直阵挛发作。2. 三叉神经痛和舌咽神经痛发作，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。也可用于脊髓痨和多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛、患肢痛和外伤后神经痛以及疱疹后神经痛。 3. 预防或治疗躁狂-抑郁症；对锂、抗精神病药、抗抑郁药无效的或不能耐受的躁狂-抑郁症，可单用或与锂盐和其他抗抑郁药合用。4. 中枢性部分性尿崩症，可单用或氯磺丙脲或氯贝丁酯等合用。5. 酒精癖的戒断综合征。

1、必须整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。 （1）2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐日剂量2500mg的情况下，根据疗效和耐受个体化调整剂量。 （2）本品通常随晚餐单次服药。为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。 （3）治疗开始和调整剂量期间（见推荐的服药计划），测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白。无论是单独使用，还是与磺脲类药物或胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。 2、推荐的服药计划：肾功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人：通常本品的起始剂量为500mg每日一次，随晚饭时用一杯水送服，根据临床需要也可以1000mg每日一次。每周剂量增加500mg，至最大剂量2500mg，每日一次，随晚餐服用。一项使用盐酸二甲双胍片治疗的患者转变为盐酸二甲双胍缓释片试验结果提示，接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片每日一次的治疗，最高至2500mg每日一次。转变后要严密监测血糖，并相应调整剂量。 3、从其他降糖治疗转变治疗：除了氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期，服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内滞留时间长，易导致药物作用过量，发生低血糖。 4、与磺脲类药物联合使用：如果服用最大推荐剂量的本品四周后仍无反应的患者，应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物，除非患者已存在对磺脲类药物失效。目前仅有二甲双胍与格列苯脲（优降糖）之间相互作用的临床和药代动力学的数据。联合服用本品与磺脲类药物，通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗，磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在，甚至有所增加，应当进行恰当的预防。（见所选择的磺脲类药物的包装说明）。如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意控制血糖，要考虑改变治疗方法，包括联合本品和胰岛素治疗或胰岛素单独治疗。 5、与胰岛素在成人中联合使用：开始加用本品时可以维持胰岛素的剂量。胰岛素治疗的患者本品的起始剂量应为500mg每日一次。如果患者的反应不够时，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到达到满意的血糖控制。推荐的每日最大剂量是2500mg。当联合使用本品与胰岛素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下时，建议减低胰岛素剂量的10%-25%。应当根据血糖降低的反应继续进行个体化的调整或遵医嘱。 6、肾功能损伤患者使用推荐：在给予本品前，应评估患者的肾功能，随后应定期评估。eGFR≥60mL/min/1.73m2无需调整剂量，eGFR45-59mL/min/1.73m2减量，本品不适于肾小球滤过率低于45mL/min/1.73m2的患者。 7、碘化造影成像患者的暂时停药：eGFR在45-60mL/min/1.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。

成人常用量:1.抗惊厥，初始剂量每次100-200mg，每天1-2次，逐渐增加剂量直至最佳疗效。 2.镇痛，开始一次0.1g（1片），一日2次；第二日后每隔一日增加0.1-0.2g（2-4片），直到疼痛缓解，维持量每日0.4-0.8g（4-8片），分次服用；最高量每日不超过1.2g（12片）。 3.尿崩症，单用时一日0.3-0.6g（3-6片），如与其他抗利尿药合用，每日0.2-0.4g（2-4片），分3次服用。 4.抗燥狂或抗精神病，开始每日0.2-0.4g（2-4片），每周逐渐增加至最大量1.6g（16片），分3-4次服用。每日限量，12-15岁，不超过1g（10片）；15岁以上不超过1.2g（12片）；有少数用至1.6g（16片）。通常成人限量为1.2g（12片），12-15岁每日不超过1g（10片），少数人需用至1.6g（16片）。作止痛用每日不超过1.2g。 儿童:儿童按体重10-20mg/kg。维持血药浓度应在4-12ug/ml之间。

1、严重的肾功能衰竭（eGFR<45mL/min/1.73m2）。 2、可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克。 3、可造成组织缺氧的疾?。ㄓ绕涫羌毙约膊』蚵约膊〉亩窕?，例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克。 4、严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等。 5、已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏。 6、任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒。 7、糖尿病昏迷前驱期。 8、肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

1.神经系统常见的不良反应：头晕、共济失调、嗜睡和疲劳。 2.因刺激抗利尿激素分泌引起水的潴留和低钠血症（或水中毒），发生率约10-15%。 3.较少见的不良反应有变态反应，Stevens-Johnson综合症或中毒性表皮坏死溶解症、皮疹、荨麻疹、瘙痒；儿童行为障碍，严重腹泻，红斑狼疮样综合症（荨麻疹、瘙痒、皮疹、发热、咽喉痛、骨或关节痛、乏力）。 4.罕见的不良反应有腺体病，心律失?；蚍渴掖甲柚停ɡ夏耆擞绕渥⒁猓撬枰种?，中枢神经系统中毒（语言困难、精神不安、耳鸣、颤、幻视），过敏性肝炎 ，低钙血症，直接影响骨代谢导致骨质疏松，肾脏中毒，周围神经炎，急性尿紫质病，栓塞性脉管炎，过敏性肺炎，急性间歇性卟啉病，可致甲状腺功能减退。因注意有一例合并无菌性脑膜炎的肌阵孪性癫癎患者，接受本品治疗后引起脑膜炎复发。偶见粒细胞减少，可逆性血小板减少，再障，中毒性肝炎。

孕妇及哺乳期妇女用药：本品能通过胎盘，是否致畸尚不清楚，妊娠早期需慎用；本品能分泌乳汁，月尾血药浓度60%，哺乳期妇女不宜应用。儿童用药：本品可用于各年龄段儿童，具体参考用法用量。老年用药：老年患者对本品敏感者多，?？梢鹑现δ苷习⒓ぴ健⒉话病⒔孤?、精神错乱、房室传导阻滞或心动过缓，也可引起再障。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

1. 癫痫：部分性发作：复杂部分性发作、简单部分性发作和继发性全身发作。全身性发作：强直、阵挛、强直阵挛发作。2. 三叉神经痛和舌咽神经痛发作，亦用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。也可用于脊髓痨和多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛、患肢痛和外伤后神经痛以及疱疹后神经痛。 3. 预防或治疗躁狂-抑郁症；对锂、抗精神病药、抗抑郁药无效的或不能耐受的躁狂-抑郁症，可单用或与锂盐和其他抗抑郁药合用。4. 中枢性部分性尿崩症，可单用或氯磺丙脲或氯贝丁酯等合用。5. 酒精癖的戒断综合征。

1、据国外文献报道：初始治疗时，最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振，大多数患者通?？梢宰孕谢航狻?2、以下不良反应可能在服用盐酸二甲双胍缓释片时出现。不良反应发生频率定义如下：十分常见（≥10%）；常见（1%-10%，含1%），偶见（0.1%-1%，含0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含0.01%，十分罕见（<0.01%）。每个频率组中，不良反应是按照严重程度递减的顺序排列的。 （1）代谢和营养障碍：十分罕见：乳酸酸中毒（见【注意事项】）、长期服用二甲双胍可能减少维生素B12的吸收。若患者出现巨幼红细胞贫血时应考虑该原因。 （2）神经系统异常：常见：味觉障碍。 （3）胃肠道异常：十分常见：胃肠道异常例如恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。这些不良反应大多发生在开始治疗时，大多数患者通常可以自行缓解?；郝黾蛹亮靠商岣呶赋Φ滥褪苄?。 （4）肝胆功能异常：十分罕见：有肝功能检查异?；蚋窝椎母霰鸩±谕Ｖ狗枚姿液蠡指凑５谋ǜ?。 （5）皮肤和皮下组织异常：十分罕见：皮肤反应，例如红斑、瘙痒、荨麻疹。 3、其他可能出现的不良反应包括：胃胀，乏力，消化不良，腹部不适及头痛，大便异常，便秘，腹胀，低血糖，肌痛，头昏，头晕，指甲异常，皮疹，出汗增加，胸部不适，寒战，流感症状，潮热，心悸，体重减轻、意外损伤、感染、鼻炎等。 4、上市后使用二甲双胍治疗出现的不良反应报告有胆汁淤积、肝细胞和混合性肝细胞损伤。

1、乳酸酸中毒： （1）上市后已经有二甲双胍相关的乳酸酸中毒的报告，包含死亡病例。这些患者发病隐蔽并仅伴有非特异性症状例如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，严重的可能发生低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（>5mmol/L）、血酸碱度降低（酮尿或酮血症）、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸／丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常>5µg/mL。二甲双胍能降低肝脏对乳酸的摄入，从而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的风险，尤其是高风险的患者。 （2）如果怀疑有与二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即开始住院的一般性支持治疗，同时立即停止服用本品。服用本品并诊断或非?；骋扇樗崴嶂卸镜幕颊?，推荐立即进行血液透析纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍（血液动力学状况良好时盐酸二甲双胍可以170mL/min的清除率进行透析），经过这样的治疗通常症状会迅速缓解和痊愈。 （3）应对患者及其家人进行乳酸酸中毒症状的教育，如果症状发生指导他们立即停止服用本品并就医。 （4）对于每一个已知和可能存在的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，推荐以下的方法降低风险和进行管理：肾功能损伤-上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损伤的病人中。因为二甲双胍主要经肾排泄，严重肾功能损伤增加了二甲双胍蓄积及其相关乳酸酸中毒的风险。临床建议基于患者的肾功能，见【用法用量】：在开始治疗前，检测估算的肾小球滤过率（eGFR）。eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者应禁止服用，eGFR45-59mL/min/173m2减量。所有服用本品的患者应至少每年检测eGFR，可能有肾功能损伤风险的患者（如老年人），应当更频繁的评估肾功能。药物相互作用—联合特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，如损伤肾功能、导致明显血流动力学改变、干扰酸碱平衡、增加二甲双肌蓄积的药物，考虑更密切地监测。65岁及以上—患者年龄与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险增加有关，因为老年患者比年轻患者更可能有肝、肾、心脏的损害。老年患者应密切评估肾功能。使用造影剂的放射检查—二甲双胍治疗的患者静脉注射碘化造影剂会导致急性肾功能改变，发生乳酸酸中毒。eGFR在45-60mL/min/1.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。外科手术—在手术或其他操作过程对食物和液体的限制可能会增加血容量减少、低血压和肾功能损伤的风险。当患者限制饮食和液体摄入时应暂时停用本品。组织缺氧状态-上市后多例二甲双胍相关乳酸酸中毒发生在急性充血性心力衰竭患者中（特别伴随灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、败血症或其他血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒相关，也可以导致肾前性氮质血症。出现上述情况时应立即停止服用本品。过量饮酒-已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。肝功能受损-已经有一些肝损伤患者进展到二甲双胍相关的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，导致血液中乳酸水平升高。因此有肝脏疾病的临床或室验室诊断的肝病患者应避免使用本品。 2、维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍片临床试验中观察到，约7％既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查（如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指数），一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。虽然巨幼细胞性贫血很少出现在速释二甲双胍治疗中，但如果怀疑应该排除维生素B12缺乏。某些个体（维生素B或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值，这类患者每2-3年常规检查一次血维生素B水平可能会有益。 3、低血糖：单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少、大运动量后没有补充足够的热量、与其他降糖药物联合使用（例如磺脲类药物或胰岛素）、饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。 4、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇：对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍。但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。 （2）哺乳期妇女：二甲双胍可以通过乳汁排泄。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳。 5、儿童用药：儿童（17岁以下）使用本品的安全性和疗效尚未建立，暂不推荐使用。 6、老年患者用药：由于老年患者可能出现肾功能减退，应定期检查肾功能并根据肾功能进行调整二甲双胍的剂量。 7、药物过量：即使二甲双胍服药量达到85g都没有发生低血糖，但在这种情况下会发生乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状况下二甲双胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此怀疑二甲双胍过量的患者，血透可以清除蓄积的药物。

1.与三环类抗抑郁药有交叉过敏反应。 2.用药期间注意检查：全血细胞检查（包括血小板、网织红细胞及血清铁，应经常复查达2-3年），尿常规，肝功能，眼科检查；卡马西平血药浓度测定。 3.一般疼痛不要用本品。 4.糖尿病人可能引起尿糖增加，应注意。 5.癫癎患者不能突然撤药。 6.已用其他抗癫癎药的病人，本品用量应逐渐递增，治疗4周后可能需要增加剂量，避免自身诱导所致血药浓度下降。 7.下列情况应停药：肝中毒或骨髓抑制症状出现，心血管系统不良反应或皮疹出现。 8.用于特异性疼痛综合征止痛时，如果疼痛完全缓解，应每月减量至停药。 9.饭后服用可减少胃肠反应，漏服时应尽快补服，不可一次服双倍量，可一日内分次补足。 10.下列情况应慎用：乙醇中毒，心脏损害，冠心病，糖尿病，青光眼，对其他药物有血液反应史者（易诱发骨髓抑制），肝病，抗利尿激素分泌异常或其他内分泌紊乱，尿潴留，肾病。