枸橼酸托瑞米芬

依西美坦片

本品主要成份为枸橼酸托瑞米芬。

依西美坦

OrionCorporation

H20020368

H20120400

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

推荐剂量为每日一次，每次1片(60毫克)。肾功能不全患者:不需调整剂量。肝功能损害者:应谨慎服用托瑞米芬(参见药代动力学）。

一次一片(25mg)，一日一次，饭后口服。轻度肝肾功能不全者不需调整给药剂量。

预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。禁用于已知对枸橼酸托瑞米芬及辅料过敏者。

对本品或本品内赋形剂过敏的患者禁用。孕妇及哺乳期妇女用药禁用。儿童用药禁用。

儿童注意事项： 尚不明确 妊娠与哺乳期注意事项： 枸橼酸托瑞米芬推荐用于绝经后妇女。由于缺乏人类在妊娠和哺乳期应用枸橼酸托瑞米芬的研究资料，所以此期妇女忌用枸橼酸托瑞米芬。 动物生殖研究表明枸橼酸托瑞米芬可抑制生殖、诱导流产，并降低围产期胎儿的存活率。 另外，在器官形成期崩药可诱导骨化、使肋骨异常和胎儿浮肿。 在大鼠，哺乳期用药可使其后代体重下降。

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

枸橼酸托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物，与同类其他药物例如三苯氧胺和克罗米芬相比，枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。

药理作用:乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活(该作用也称自毁性抑制)，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。毒理研究:单次给药毒性：小鼠单次经口给药剂量达3200mg/kg(按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的640倍)时，出现死亡。大鼠和犬单次剂量分别为5000mg/kg和3000mg/kg(按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的2000倍和4000倍)时，动物出现死亡。小鼠和犬单次给药剂量分别达400mg/kg和3000mg/kg(按体表面积计算，分别约为人临床推的80倍和4000倍)时，动物出现惊厥。临床研究中，健康人本品单次给药剂量达800mg/kg及晚期乳腺癌患者剂量高达600mg连续给药12周时，均表现出良好的耐受性。生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠给予本品，泌乳期继续给药21天，其剂量为4mg/kg/日(按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的1.5倍)时，出现胎盘重量增加;剂量大于或等于20mg/kg/日时，出现妊娠期延长、分娩异?；蚶?，同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、胎仔重量降低、骨化延迟。妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等于810mg/kg(按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的320倍)时，未出现明显致畸胎作用。家兔器官形成期给药剂量90mg/kg/日(按体表面积计算，约为推荐人临床用剂量的70倍)时，出现胎盘重量降低;剂量为270mg/kg/日时，出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低;剂量小于或等于270mg/kg/日(按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的210倍)时，家兔畸形率未见增加。目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料，若妊娠期服用本品，应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险。交配前63天及合笼期间，雄性大鼠给药500mg/kg/日(按体表面积计算，约为人临床推荐量的200倍)时，可使与之交配的未给药雌性大鼠的生育力降低。本品剂量为20mg/kg/日(按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的8倍)时，对雌性大鼠生育力参数(如卵巢功能、交配行为、受孕率)无影响，但使平均窝仔数降低。另外，在一般毒性研究中，按体表面积计算，给药量为人临床推荐剂量的3-20倍时，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出现卵巢改变，包括过度增生、卵巢囊肿数增多及黄体数减少。大鼠经口给予放射标记的14C-依西美坦1mg/kg后，发现其可通过胎盘，给药后15分钟在乳汁中出现带放射活性的依西美坦，上述剂量下，单次给药后24小时，本品及其代谢物在母体与胎儿血液中的浓度相当。尚不知本品是否通过人乳汁分泌。因许多药物可经乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。遗传毒性：本品在Ames试验和V79中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用。在体外无代谢活化的情况下，对人淋巴细胞表现出致突变作用，但小鼠微核试验结果阴性。本品不增加大鼠肝细胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚无本品致癌作用的研究资料。

治疗前进行妇科检查，严谨检查是否已预先患有子宫内膜异常。之后最少每一年从复妇科检查。附加子宫内膜癌风险患者，例如高血压或糖尿病患者，肥胖高体重指数（30）患者，或有用雌激素替代治疗历史患者应观密监测（参见不良反应）。既往有血栓性疾病历史的患者一般不接受枸橼酸托瑞米芬治疗（详见不良反应）。对非代偿性心功能不全及严重心绞痛患者要密切观察。骨转移患者在治疗刚开始时可能出现高钙血症，故对这类患者要观密监测。尚无系统性数据用于不稳定的糖尿病、严重功能状况改变或心衰竭患者。对驾驶及操作机械者能力的影响

绝经前的女性患者一般不用依西美坦片剂。依西美坦不可与雌激素类药物连用，以免出现干扰作用。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。孕妇及哺乳期妇女用药禁用。儿童用药禁用。