枸橼酸托瑞米芬

甲磺酸阿帕替尼片

本品主要成份为枸橼酸托瑞米芬。

本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。 化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 分子式：C24H23N5O.CH4SO3 分子量：493.58

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江苏恒瑞医药股份有限公司

H20020368

国药准字H20140103

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

本品单药适用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。

推荐剂量为每日一次，每次1片(60毫克)。肾功能不全患者:不需调整剂量。肝功能损害者:应谨慎服用托瑞米芬(参见药代动力学）。

），如不良反应仍持续，建议停药。 伤口愈合并发症： 未进行服用阿帕替尼对伤口愈合...

预先患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。禁用于已知对枸橼酸托瑞米芬及辅料过敏者。

临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。 有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（ n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为 2 分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。 176 例患者服用本品850 mg qd 治疗。 72%的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗（ 28 天为一个周期）。 试验组和安慰剂组不良反应（ 根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准 NCI-CTC AE 3.0 判断）发生率分别为 92.05%和 71.43%，3/4 级不良反应的发生率分别为 51.70%和 24.18%。 常见不良反应（发生率≥5%） 中，试验组

儿童注意事项： 尚不明确 妊娠与哺乳期注意事项： 枸橼酸托瑞米芬推荐用于绝经后妇女。由于缺乏人类在妊娠和哺乳期应用枸橼酸托瑞米芬的研究资料，所以此期妇女忌用枸橼酸托瑞米芬。 动物生殖研究表明枸橼酸托瑞米芬可抑制生殖、诱导流产，并降低围产期胎儿的存活率。 另外，在器官形成期崩药可诱导骨化、使肋骨异常和胎儿浮肿。 在大鼠，哺乳期用药可使其后代体重下降。

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠： 本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期 SD 大鼠给予高 剂量阿帕替尼（ 16 mg/kg/日）， 可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。 建议育龄女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少 8 周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间服用本品，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。 哺乳期使用： 本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄，由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

本品单药适用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。

枸橼酸托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物，与同类其他药物例如三苯氧胺和克罗米芬相比，枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。

1.毒理研究 长期毒性： 大鼠 26 周长期毒性研究（ 5， 15， 50 mg/kg/天）显示本品无毒性反应剂量为 5mg/kg（ 雌鼠）和 15 mg/kg（ 雄鼠） 。 毒性反应剂量为 15 mg/kg（ 雌鼠）和 50 mg/kg（ 雄鼠）。毒性反应包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变；雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降及肝肾功能的轻度改变，除切齿的改变未能完全恢复外，其它改变在停药后基本恢复； 犬 39 周长期毒性研究（20， 60， 120 mg/kg/天）显示， 仅 20 mg/kg1 条雄性犬精子生成障碍，其它均未见药物相关性的变化，恢复期也未见异常改变，剂量≤20mg/kg 为安全剂量。 遗传毒性： 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD 大鼠于妊娠第 6~15 天灌胃给予本品 16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应，但无母体毒性。 对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为 4 mg/kg。 本品尚未进行致癌性研究。? 2.

治疗前进行妇科检查，严谨检查是否已预先患有子宫内膜异常。之后最少每一年从复妇科检查。附加子宫内膜癌风险患者，例如高血压或糖尿病患者，肥胖高体重指数（30）患者，或有用雌激素替代治疗历史患者应观密监测（参见不良反应）。既往有血栓性疾病历史的患者一般不接受枸橼酸托瑞米芬治疗（详见不良反应）。对非代偿性心功能不全及严重心绞痛患者要密切观察。骨转移患者在治疗刚开始时可能出现高钙血症，故对这类患者要观密监测。尚无系统性数据用于不稳定的糖尿病、严重功能状况改变或心衰竭患者。对驾驶及操作机械者能力的影响

特别注意事项 出血： VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中，排除了有胃肠道出血倾向的患者， 未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。 对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（ APTT）和国际标准化比率（ INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。 对于重度（ 3/4 级）出血的患者， 建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（ 3/4 级） 出血，可下调一个剂量后继续用药（参见